Une nouvelle piste thérapeutique pour traiter les maladies génétiques ? I-Stem et Généthon ouvrent la voie

Une collaboration entre les équipes d’I-Stem, laboratoire de l’Université d’Évry et de Généthon, tous deux également laboratoires de l’AFM-Téléthon, a permis de démontrer l’efficacité, sur des modèles cellulaires, d’une combinaison pharmacologique pour le traitement de l’alpha-sarcoglycanopathie, une maladie neuromusculaire.

Une nouvelle voie pour le traitement des maladies génétiques

Publiés dans Frontiers in Pharmacology, ces travaux, qui associent criblage à haut débit et intelligence artificielle, ouvrent une nouvelle voie pour le traitement de cette myopathie des ceintures et offre une piste thérapeutique encourageante pour d’autres maladies génétiques, notamment la mucoviscidose.

Les myopathies des ceintures se caractérisent par une faiblesse musculaire progressive au niveau du bassin (ceinture pelvienne) et des épaules (ceinture scapulaire). Il en existe une trentaine de formes dont celle liée à un déficit en alphasarcoglycane (LGMD R3), une protéine qui stabilise la membrane de la cellule musculaire lors de la contraction du muscle, l’une des plus fréquentes en Europe.

Des travaux d’Isabelle RICHARD, responsable de l’équipe « Dystrophies progressives » à Généthon, avaient mis en évidence les mécanismes moléculaires impliqués dans les formes les plus fréquentes d’alpha-sarcoglycanopathie, notamment celle causée par la mutation R77C (Human Molecular Genetics, Mai 2008). En effet, cette mutation, présente chez un tiers des malades concernés, conduit à la production d’une protéine – l’alpha-sarcoglycane – mal formée mais qui a conservé une fonctionnalité. Repérée par le mécanisme biologique assurant le « contrôle qualité » des protéines, elle est détruite, ce qui provoque alors la maladie.

Le résultat de cette collaboration fructueuse

En se basant sur l’expertise de Généthon et sur l’identification de ce mécanisme, l’équipe « Pharmacologie des dystrophies musculaires » de Xavier NISSAN, à I-Stem, a cherché à identifier des médicaments capables d’empêcher la dégradation de cette protéine.

Les chercheurs ont d’abord développé un modèle cellulaire puis testé l’efficacité de près d’un millier de molécules chimiques grâce à la technologie de criblage à haut débit. Une fois ce criblage réalisé, l’équipe a collaboré avec la start-up belge Kantify, spécialisée dans le domaine de l’intelligence artificielle, pour identifier les molécules les plus intéressantes. Ces travaux, réalisés par Lucile HOCH, chercheuse à I-Stem, ont ainsi montré que le Givinostat, en inhibant une enzyme (HDAC) qui régule l’expression d’un gène dans les phases tardives de l’autophagie, processus biologique lors duquel les protéines mal formées sont dissoutes, couplé au Bortezomib, médicament qui bloque un autre mécanisme de destruction des protéines, le protéasome, était la combinaison la plus efficace pour empêcher la dégradation de la protéine R77C-alpha-sarcoglycane mal formée. Cette combinaison permettrait d’éviter l’apparition de la maladie.

Par ailleurs, en étudiant le mécanisme d’action de cette combinaison et la littérature associée, l’équipe a constaté que des principes actifs agissant sur l’inhibition des HDAC étaient également utilisés pour traiter la mucoviscidose, faisant apparaître le Givinostat comme une thérapeutique potentielle. Pour confirmer cette hypothèse, I-Stem et les équipes de l’hôpital Henri-Mondor (Créteil) ont testé cette molécule sur des modèles cellulaires de la mucoviscidose, une maladie rare qui touche principalement les voies respiratoires et constaté une amplification de l’efficacité des traitements déjà utilisés dans la maladie.

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